Biorythmes
   Voici l'analyse que fait A.WINFREE (ref1 ) de cette théorie populaire :
  "Selon cette théorie farfelue, nous serions tous sous l'influence de cycles, comparables aux cycles menstruels, mais beaucoup plus précis : contrairement aux cycles menstruels dont la période dépend des femmes et de leur environnement, les capacités physiques varieraient selon un cycle de 23 jours exactement ; le tonus émotionnel suivant un cycle de 28 jours et l'activité intellectuelle suivant un cycle de 33 jours"
  "Quelle est la validité des biorythmes ? Dans les années 1970, les résultats d'une douzaine d'études indépendantes ont été publiées. Plus de 40 000 cas de suicides et d'accidents divers ont été étudiés en détail et confrontés aux prévisions de la théorie des biorythmes. Aucune corrélation n'est apparue, et l'une des études concluait : chacun d'entre nous a ses bons et ses mauvais jours, mais les biorythmes ne permettent pas de les prévoir."
   Tout le monde ressend des variations d'humeur (en positif ou en négatif) qui peuvent être induites par un grand nombre d'évenements. Mais la théorie des biorythmes n'est qu'une superstition populaire.

Troubles bipolaires et horloge biologique
   Il y a de nombreuses relations entre le trouble bipolaire et les horloges biologiques :

•   Les épisodes reviennent (en l'absence d'événement déclenchants) avec régularité
•   Le sommeil est réduit en excitation et  allongé en dépression.
•   Les variations d'horaire (travail posté ou décalage horaire) sont des événements déclenchants
•  La privation de sommeil est un traitement contre les récidives dépressives
• Le forçage du sommeil retarde (mais ne bloque pas) les crises maniaques.
  

  Les autres rythmes biologiques
 a) rythme circadien
 b) rythme des saisons
 c) menstruations
 d) rythmes cardiaques
 e) type cellules et horloges internes.

Trouble bipolaire et rythme circadien
a). Jet-lag et travail posté.
b). Durée du sommeil.
c).  Interaction entre durée de sommeil et dépression/excitation.

Les acquis de la recherche sur les rythmes biologiques
  a) L'homme a un rythme circadien d'environ 25 heures.
  Ce rythme subit un recalage avec la lumière du jour.
  Dans les mouvements périodiques (rythmes des marées, passage de fuseaux horaires, etc..) il y a des points de convergences, appelés points amphidromiques pour les marées ou singularité de phase.
  De nombreuses fonctions physiologiques varient suivant le rythme circadien :
    la température corporelle
    le seuil de sensibilité au froid
    la sensibilité au courant électrique
    La durée de l'anesthésie
    la concentration du cortisol dans le sang
    l'efficacité des chimiothérapies et des radiothérapies
Lumiére et mélatonine
La resynchronisation
    utilisation d'un tore
    resynchronisations paire et impaires
    horloges simples : toujours paire.
    resynchrisation suivant l'intensité de la stimulation
Le coeur et les singularité de phase
Les communautés d'horloges.
   Compromis de phase entre les horloges couplées
   Coloriage du tore
Trajectoires dans l'espace des phases. (Ref1)

b). La constitution de lignées de souris knock-out avec les génes d'horloge (Bmal1, Per2, Clock) invalidés un à un, a permit d'étudier les fonctions des différents génes, leurs redondances et leur relations. "Le système circadien des mammiféres est organisé selon un modéle hiérarchisé dans lequel une horloge centrale située dans noyaux supra-chiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus qui est composée d'une voie de synchronisation lumineuse via l'axe rétino-hypothalamique et d'un oscillateur moléculaire auto-entretenu, commande et synchronise, via des signaux probablement de nature neurohormonale, une multitude d'horloges périphériques." Une expérience récente semblerait indiquer "que les organes périphériques possédent des oscillateurs auto-entretenus synchronisés de maniére spécifique, et que les NSC auraient pour principal rôle de coordonner les oscillateurs des différents tissus périphériques plutôt que de les commander " ( Ref 4). Une synthése de mars 2008 (Ref 5) montre que "la redondance génétique et les mécanismes de couplage cellulaire permettent de construire différents types d'horloge possédant divers degrés de plasticité et de robustesse".   

Une percée récente : GSK3, Rev-Erb-alpha lithium et rythmes circadiens.
  Dans la revue "Science" du 17 février 2006, Yin & col démontrent l'existence d'une boucle de régulation entre le lithium, les rythmes circadiens, le récepteur Rev-Erb-alpha et le géne Bmal1. En annexe  un scan (pas terrible) de cet article.
 
  Cette article est analysé dans la revue "Scientist" à la même date, et traduit ci-dessous. Un graphique des mécanismes en cause a été fait par J.Phelps sur son site psychoeducation.org, avec quelques pages annexes.

  Le 11 janvier 2008, dans la revue Cell, un article de Beaulieu et col. montre que la beta-arrestin 2 est le modulateur de l'expression de GSK3 et que le lithium est  sans action sur des souris knock-out pour la beta-arrestin 2. Ce résultat montre un cible pharmacologique précise pour avoir un médicament spécifique pour traiter le trouble bipolaire, sans les effets secondaires liès à l'action générale du lithium sur d'autres cibles (la peau, par exemple avec le psoriasis).

  Cette floraison d'analyses montre l'importance de la percée scientifique dans la compréhension des mécanismes du TB. Cette avancée dans la compréhension scientifique ne se traduit pas encore dans une avancée thérapeutique, mais est la promesse d'une recherche pharmacologique précise et non menée à l'aveugle, par criblage à haut débit. 

  Une étude de l'université de Berlin (decembre 2007) montre qu'un alléle particulier du géne GSK3 est nécessaire pour que le lithium soit efficace. Un test génétique sur cet allèle pourrait alors déterminer, avant traitement, les bipolaires (  les unipolaires ??) susceptibles d'être mis efficacement sous lithium. 



R1. Arthur Winfree Les horloges de la vie : les mathématiques des rythmes biologiques Pour la science (BELIN) 1997
R2. Arthur Winfree The geometry of biological time. Springer-Verlag 1980
R3. Steven Strogatz SYNC : the emergeous science of spontaneous order. Hyperion 2003
R4. Michèle Teboul et Franck Delaunay Ni maître ni esclave chez les horloges biologiques Médecine-Sciences Juillet-Aout 2004
R5. Hugues Dardente. Redondance génétique et  synchronisation cellulaire dans les horloges circadiennes. Medecine-Sciences. Mars 2008.

Eli R, Fasciano J
A chronopharmacological diagnostic test and treatment for bipolar disorder and depression: Nitric oxide release during sleep causes it to become depressogenic in a subset of patients.
Med Hypotheses. 2006;66(1):72-5.
In some patients sleep can have a depressogenic effect and sleep reduction can result in mania. The hypothesis on which this model is based postulates that it is nitric oxide release during sleep that causes it to become depressogenic in a subset of patients. That subset is comprised of patients with genetic polymorphisms in nitric oxide genes and/or in serotonin and melatonin genes. The nature of the dynamic equilibrium between nitric oxide, on the one hand, and serotonin and melatonin, on the other, determines whether or not sleep is likely to have a depressogenic effect. Changes throughout the sleep cycle thereby impart a chronological factor to the dynamic equilibrium. Other writers have postulated, but not defined, a certain so-called "critical period" during the sleep cycle when sleep can become particularly depressogenic. This model assumes that in fact there is such a critical period and that it is stage IV sleep. In addition to the chronological influences on the dynamic equilibrium, the aging process also exerts an influence. The increased sleep fragmentation associated with the aging process causes stage IV sleep to become increasingly more depressogenic because of a concept called delta rebound. Delta rebound results in deeper sleep intensity. It is associated with increased nitric oxide production and the concomitant serotonin suppression that is associated with it. The chronopharmacological test that is proposed challenges the dynamic equilibrium between nitric oxide, on the one hand, and serotonin and melatonin on the other. It consists of melatonin taken at bedtime and the antidepressant moclobemide, taken as close to the onset of stage IV sleep as possible. If there is a noticeable lessening of depressive symptoms the following morning, then drug treatments that increase serotonin and/or melatonin are appropriate and drugs that suppress or block serotonin or melatonin, or that increase nitric oxide, are not.

 
 Dans le numéro d'octobre 2005 de la revue Médecine sciences (Volume 21, numéro 10, Octobre 2005 p 888-93) 

http://www.erudit.org/revue/ms/2005/v21/n10/index.html

Elisabeth Macaer, Bruno Delalleau, Pierre-Alain Boyer et Christian de Bodinat du Laboratoire Servier détaillent les objectifs pharmacologiques de la recherche sur l'agomélatine.  La cible marketing - évidente - pour toutes les nouvelles molécules est le marché des antidépresseurs, étant donné sa taille. Mais, à lire les propriétés régulatrices de cette substance, cette molécule pourrait bien être plutôt un excellent thymorégulateur. Les troubles bipolaires ont, en effet, un rapport très étroit avec les perturbations du rythme circadien, comme le montre ce résumé du Dr Phelps sur son excellent site www.psycheducation.org.

 http://www.aitb-bipolaire.org/PHelpsclock.htm  
  
 " Divers axes de recherche ont été suivis pour obtenir de nouveaux traitements de la dépression plus efficaces, mieux tolérés et d’action plus rapide. Parmi ces axes de recherche, la mélatonine, synchronisateur endogène des rythmes biologiques chez les mammifères, suscite un intérêt croissant dans la mesure où la désorganisation des rythmes circadiens est caractéristique d’un grand nombre de troubles de l’humeur. L’agomélatine est un antidépresseur qui se distingue par des propriétés agonistes pour les récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) ; ses propriétés agonistes ont été confirmées lors d’études in vivo, l’agomélatine améliorant les perturbations des rythmes circadiens observés dans différents modèles animaux. La propriété antidépressive de l’agomélatine a été mise en évidence dans plusieurs modèles animaux validés, dont les tests de la nage forcée, de la résignation acquise ou du stress chronique modéré. De façon tout à fait intéressante, l’activité antidépressive de l’agomélatine ne repose pas uniquement sur une action chronobiotique : en fait, l’agomélatine présente une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2C, et ce aux doses antidépressives. Par ailleurs, l’absence d’affinité de l’agomélatine vis-à-vis d’un large éventail de récepteurs lui confère un excellent profil de sécurité, particulièrement avantageux par rapport aux antidépresseurs déjà sur le marché (pas de désordres gastro-intestinaux ni de perturbations de la fonction sexuelle ou du sommeil). L’agomélatine inaugure donc un nouveau concept dans le traitement de la dépression."

   Les actuelles techniques de privation de sommeil sont dures à l'usage. Les simulateurs d'aube sont modérement efficaces et la privation de lumière (pour contrer la manie) difficile à mettre en oeuvre dans nos sociétés modernes. L'agomélatine, si ses propriétés se confirment en phases III, pourrait être le médicament précis des troubles bipolaires. L'action du lithium, du depakote et des autres thymos actuels est certes très souvent efficace, mais touche de trop nombreuses cibles pour ne pas provoquer des effets secondaires souvent fort désagréables et même parfois pires que leur effet bénéfique. L'agomélatine en agissant spécifiquement sur la régulation des rytmes biologiques, sans toucher les autres neurorécepteurs, ni des organes forts éloignés (le rein, la thyroide, la peau, la composition sanguine, etc..) pourrait être, si ses promessent se confirment, un thymorégulateur plus proche de l'idéal.

  Soyons mesurés : ces résultats concernent une expérimentation animale. ils sont très préliminaires dans le développement d'un médicament. Il reste à confirmer l'inocuité du produit sur des volontaires sains (essais cliniques de phase I) et les effets positifs sur des malades (essais cliniques de phase II). L'agomélatine est un grand espoir, mais ce n'est pas la certitude d'un traitement efficace sans effets secondaires. 



2005 OCT 31 - (NewsRx.com) -- Treatment with the novel melatoninergic agonist agomelatine has produced encouraging results in transgenic depressed mice.

Researchers in Canada conducted a study "to evaluate the efficacy of agomelatine (S 20098) to accelerate reversal of the neuroendocrinological, behavioral and cyclical changes seen in a transgenic mouse model of the neuroendocrine characteristics of depression."

"The effects of agomelatine were assessed in transgenic mice with low glucocorticoid receptor (GR) function, after acute stress or induced phase shift, and compared to desipramine and melatonin," explained N. Barden and coauthors at CHU Laval. "Mice were injected 2 h before the onset of the dark period with agomelatine (10 mg/kg, i.p.), desipramine (10 mg/kg, i.p.), melatonin (10 mg/kg, i.p.) or vehicle (hydroxy-ethyl-cellulose (HEC) 1%) each day for 21 to 42 days."

"Agomelatine was effective in reversing the transgenic mouse behavioral changes noted in the Porsolt forced swim test as well as in the elevated plus maze," the scientists found. "Both the number of open arm entries and the total time spent in open arms of the elevated plus maze is greatly increased in transgenic mice." and the "mean time spent in open arms is exquisitely sensitive to reversal by agomelatine and desipramine."

"Agomelatine also markedly accelerated readjustment of circadian cycles of temperature and activity following an induced phase shift," test resuls revealed. "This action of agomelatine was superior to that of melatonin while desipramine was without effect."

"The accelerating effect of agometatine was particularly notable if treatment was started 3 weeks prior to the induced phase shift," according to the report. "Agomelatine treatment did not cause any major change in corticosterone or adrenocorticotropic hormone (ACTH) concentrations nor in vasopressin (AVP), corticotropin-releasing hormone (CRH), GR and mineralocorticoid receptor (MR) mRNAs levels, which make it unlikely that the mechanism of agomelatine action is related to hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis changes."

"The present study shows that agomelatine displays some characteristics of antidepressant drug action in the transgenic mouse model, effects that could be partially related to its chronobiotic properties," the investigators concluded.

Barden and colleagues published their study in Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry (Antidepressant action of agomelatine (S 20098) in a transgenic mouse model. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2005;29(6):906-914).

For additional information, contact N. Barden, CHU Laval, Research Centre, 2705 Blvd. Laurier, Quebec City, PQ G1V 4G2, Canada.

Publisher contact information for the journal Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry is: Pergamon-Elsevier Science Ltd., the Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, England.

Keywords: Quebec City, Quebec, Canada, Agomelatine, Antidepressant, Depression, Desipramine, Endocrinology, Glucocorticoid Receptors, Hormones, Hypothalamic Pituitary Adrenocortical Axis, Melatonin, Mental Health, Mineralocorticoid Receptors, Neurology, Pituitary Gland, Transgene, Transgenic Mice, Transgenics.

This article was prepared by Pain & Central Nervous System Week editors from staff and other reports. Copyright 2005, Pain & Central Nervous System Week via NewsRx.com.   
Eli R, Fasciano J
A chronopharmacological diagnostic test and treatment for bipolar disorder and depression: nitric oxide release during sleep causes it to become depressogenic in a subset of patients.
Med Hypotheses. 2006;66(1):72-5.
In some patients sleep can have a depressogenic effect and sleep reduction can result in mania. The hypothesis on which this model is based postulates that it is nitric oxide release during sleep that causes it to become depressogenic in a subset of patients. That subset is comprised of patients with genetic polymorphisms in nitric oxide genes and/or in serotonin and melatonin genes. The nature of the dynamic equilibrium between nitric oxide, on the one hand, and serotonin and melatonin, on the other, determines whether or not sleep is likely to have a depressogenic effect. Changes throughout the sleep cycle thereby impart a chronological factor to the dynamic equilibrium. Other writers have postulated, but not defined, a certain so-called "critical period" during the sleep cycle when sleep can become particularly depressogenic. This model assumes that in fact there is such a critical period and that it is stage IV sleep. In addition to the chronological influences on the dynamic equilibrium, the aging process also exerts an influence. The increased sleep fragmentation associated with the aging process causes stage IV sleep to become increasingly more depressogenic because of a concept called delta rebound. Delta rebound results in deeper sleep intensity. It is associated with increased nitric oxide production and the concomitant serotonin suppression that is associated with it. The chronopharmacological test that is proposed challenges the dynamic equilibrium between nitric oxide, on the one hand, and serotonin and melatonin on the other. It consists of melatonin taken at bedtime and the antidepressant moclobemide, taken as close to the onset of stage IV sleep as possible. If there is a noticeable lessening of depressive symptoms the following morning, then drug treatments that increase serotonin and/or melatonin are appropriate and drugs that suppress or block serotonin or melatonin, or that increase nitric oxide, are not. [Abstract]

Action du lithium sur les rythmes circadiens
Une étude montre que le lithium régule l'expression des génes de l'horloge circadienne à travers un récepteur hormonal spécifique   

http://www.the-scientist.com/news/display/23129/

 Melissa Lee Phillips
[Publié le 17th February 2006 05:23 PM GMT]

Le traitement au lithium tend à synchroniser les oscillations circadiennes des cellules humaines à travers le récepteur hormonal spécifique Rev-erb-alpha, indique une étude parue dans Science le 17 mars 2006. Ce circuit moléculaire soustend les effets du lithium sur l'horloge circadienne sur les patients atteint du trouble bipolaire, cette maladie étant associée avec des rythmes circadiens aberrants.
    
Il avait auparavant été établi que Rev-erb-alpha est une partie du mécanisme de l'horloge circadienne et que le lithium agit sur une protéine impliquée dans la mise en oeuvre du rythme circadien, le glycogene synthase kinase 3b (GSK3b), nous a dit Eric Herzog de  Washington University (St. Louis, USA), qui n'a pas été impliqué dans cette recherche. Les auteurs de l'article "ont lié ces deux histoires", a noté Herzog, demontrant "une interaction vraiment convaincante entre le lithium, le GSK3, et les génes circadiens"

Dans la boucle moléculaire classique du rythme circadien chez les mammiféres, les facteurs de transcription BMAL1 et CLOCK activent les genes d'horloge Per and Cry, dont les proteines réagissent en retour (feed back, rétroaction) avec le noyau pour inhiber leur propre transcription. Plusieurs années auparavant, les biologistes avaient découvert une autre boucle parallèle de rétroaction impliquant le récepteur Rev-erb-alpha. Précisément, le BMAL1-CLOCK heterodime active aussi la transcription de Rev-erba, et la proteine Rev-erba rétroagit et réprime la transcription de Bmal1.

Dirigé par le premier auteur cité Lei Yin sous l'autorité du senior Mitchell Lazar (dernier cité, comme de coutume), les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont remarqué que Rev-erba contient plusieurs sites potentiels pour la phosphorylation de GSK3b, a dit Lazar au "Scientist". Des travaux précédents ont montré que les mutations dans l'homologue chez la Drosophile de GSK3b allonge la période circadienne des mouches. "Nous avions réalisé que GSK3b était un merveilleux candidate" pour expliquer comment des signaux externes peuvent influencer la boucle de rétroaction du Rev-erba , dit Lazar.

Lui et ses collegues ont trouvé que l'inhibition de GSK3b avec siRNA dans les cellules embryonniques humaines dirige une perte presque compète de la protéine Rev-erb-alpha, ce qui suggère que GSK3b est nécessaire pour la stabilisation de Rev-erb-alpha. Ils ont aussi trouvé que le traitement des cultures avecdu sérum à haute concentration - connu pour synchroniser les oscillations circadiennes - inhibe l'activité de GSK3b par la phosphorylation. De nouveau, l'expression de la protéine Rev-erb-alpha chute, et la transcription Bmal1 est activée, ce qui recommence un cycle de 24 heure d'expression du gène, dit Lazar.

Les auteurs ont ensuite traité ces cellules avec du lithium, le lithium étant connu pour inhiber GSK3b. Ils trouvent que le traitement au lithium aussi réduit le niveau des protéines Rev-erb-alpha et induit une transcription de Bmal1.

Au surplus, les chercheurs ont trouvé que le choc sérologique ne peut initialier des  oscillations circadiennes dans les cellules. Si Rev-erb-alpha est remplacé par une forme mutante résistante à la dégradation. "Si Rev-erb ne pêut être dégradée, l'horloge ne démarre jamais" dit Lazar. Quelque chose dans le serum est responsable pour la dégradation de Rev-erb-alpha, dit Lazar, mais "nous somme encore en train d'essayer de déterminer quelle clef hormonale est responsable de la phosphorylation de GSK3."

Les chercheurs ont aussi découvert que le traitemnt au lithium ne peut induire l'axpression de Bmal1 en l'absence de Rev-erb-sauvage, suggérant que le lithium initialise des oscillations circadiennes en dégradant Rev-erba.

En dépit de ces évidences, Herzog pense que le groupe de Lazar ne peut encore dire que ce chemin moléculaire est celui du rythme circadien ou du trouble bipolaire in vivo.

Au surplus, dans beaucoup d'experimentationss, les chercheurs ont employé des  concentrations de lithium qui sont "environ vingt fois plus hautes que les doses thérapeutiques usuelles de lithium", a déclaré  Husseini Manji du NIMH, qui n'est pas un co-auteur, au "Scientist". Les auteurs ont montré qu'une action du lithium à des doses cliniques usuelles réduira aussi les protéines Rev-erba et induira la transcription de Bmal1, mais leurs conclusions auraient été plus fortes si chaque expérience avait utilisé des concentrations de lithium plus faibles, a déclaré Manji. Ce travail suggère que la dégradation de Rev-erb-alpha peut être une cible potentielle pour développer un nouveau traitement pour le trouble bipolaire ou pour les désordres du rythme circadien, a ajouté H.Manji.

Melissa Lee Phillips
mlp@nasw.org

Links within this article

L. Yin et al., "Nuclear receptor Rev-erba is a critical lithium-sensitive component of the circadian clock," Science, February 17, 2006.
http://www.sciencemag.org

M. Abe et al., "Lithium lengthens the circadian period of individual suprachiasmatic nucleus neurons," Neuroreport, September 28, 2000.
PM_ID: 11043560

A. N. Schweitzer, "Bipolar understanding," The Scientist, March 29, 2004.
http://www.the-scientist.com/article/display/14555/

H. A. Mansour et al., "Circadian genes and bipolar disorder," Annals of Medicine, May 2005
PM_ID: 16019718

Eric Herzog
http://www.biology.wustl.edu/faculty/herzog/

S. M. Reppert et al., "Molecular analysis of mammalian circadian rhythms," Annual Review of Physiology, 2001.
PM_ID: 11181971

K. Y. Kreeger, "Collecting clues to the mammalian clock," The Scientist, April 15, 2002.
http://www.the-scientist.com/article/display/12992/

N. Preitner et al., "The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammalian circadian oscillator," Cell, July 26, 2002.
PM_ID: 12150932

Mitchell Lazar
http://www.med.upenn.edu/lazarlab/

S. Martinek et al., "A role for the segment polarity gene shaggy/GSK-3 in the Drosophila circadian clock," Cell, June 15, 2001.
PM_ID: 11440719

A. Balsalobre et al., "A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells," Cell, June 12, 1998.
PM_ID: 9635423

K. Kreeger, "High-throughput technology tackles circadian rhythms," The Scientist, November 17, 2003.
http://www.the-scientist.com/article/display/14254/

P. S. Klein et al., "A molecular mechanism for the effect of lithium on development," PNAS, August 6, 1996.
PM_ID: 8710892

Husseini Manji
http://intramural.nimh.nih.gov/research/pi/pi_manji_h.html

Homeostatic Regulation of Sleep in a Genetic Model of Depression in the Mouse: Effects of Muscarinic and 5-HT_1A Receptor Activation

Daniela Popa¹, Malika El Yacoubi², Jean-Marie Vaugeois², Michel Hamon¹ and Joëlle Adrien¹
Neuropsychopharmacology (2006) 31, 1637–1646. doi:10.1038/sj.npp.1300948; published online 9 November 2005

.

A beta-arrestin 2 Signaling Complex Mediates Lithium Action on Behavior.

Beaulieu JM, Marion S, Rodriguiz RM, Medvedev IO, Sotnikova TD, Ghisi V, Wetsel WC, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG.

Department of Cell Biology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA.

Cell. 2008 Jan 11;132(1):125-36

Besides their role in desensitization, beta-arrestin 1 and 2 promote the formation of signaling complexes allowing G protein-coupled receptors (GPCR) to signal independently from G proteins. Here we show that lithium, a pharmacological agent used for the management of psychiatric disorders such as bipolar disorder, schizophrenia, and depression, regulates Akt/glycogen synthase kinase 3 (GSK3) signaling and related behaviors in mice by disrupting a signaling complex composed of Akt, beta-arrestin 2, and protein phosphatase 2A. When administered to beta-arrestin 2 knockout mice, lithium fails to affect Akt/GSK3 signaling and induce behavioral changes associated with GSK3 inhibition as it does in normal animals. These results point toward a pharmacological approach to modulating GPCR function that affects the formation of beta-arrestin-mediated signaling complexes.

Le lithium dans les traitements contre la dépression : histoire de gène

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/52362.htm

Une étude de l'Université de médecine de Berlin, la Charité, montre qu'il existe un facteur génétique favorisant le succès des thérapies au lithium. 81 patients atteints de dépression aiguë et pour lesquels un traitement antidépresseur ne s'est pas montré efficace, ont ainsi participé à une étude, qui a permis de mettre en évidence ce facteur.

Pendant une durée allant jusqu'à 8 semaines, du lithium a été administré à ses patients. Cet élément n'est pas considéré comme antidépresseur, mais plutôt comme moyen pour modérer les changements d'humeur, en particulier dans les cas de troubles maniaco-dépressifs. En étudiant le gène GSK3B chez les patients, les chercheurs ont montré que ceux qui possédaient une certaine modification dans ce gène réagissaient mieux : en effet, après 4 semaines, 56% ont montré des améliorations significatives. En revanche, chez les individus ne présentant pas cette modification ces améliorations n'ont été observées que dans 31% des cas.

Bien connu des chercheurs qui s'intéressent aux troubles psychiques, le gène GSK3B code pour l'enzyme 3-beta glycogène synthase (GSK3B), qui elle-même fixe le lithium administré. Ce mécanisme permet alors la synthèse de protéines assurant la survie et le développement des cellules nerveuses et a également une grande influence sur notre horloge interne, qui est en relation étroite avec les états dépressifs.

En Allemagne, près de 4 millions de personnes souffrent de dépression nécessitant un traitement. Pour près de deux tiers des patients sous antidépresseurs, cette thérapie n'est pas suffisamment efficace. L'administration de lithium pourrait représenter une stratégie intéressante, mais n'est souvent pas exploitée, par crainte d'effets secondaires. Un test génétique pourrait permettre, à l'avenir, de prédire pour chaque personne, si le lithium peut venir en aide au patient. L'Université de Bonn en collaboration avec l'Institut national de santé mentale (Institute National of Mental Health) aux Etats-Unis viennent de débuter des études afin de confirmer ces résultats et d'identifier d'autres facteurs génétiques.

Pour en savoir plus, contacts :

Dr. Mazda Adli, Directeur du Groupe troubles affectifs - Clinique de psychiatrie et psychothérapie (CCM) de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, Charitéplatz 1, D10117 Berlin - tél : +49 30 450 517 146, fax : +49 30 450 417 944 - email : mazda.adli@charite.de - http://www.charite.de/psychiatrie/

Source : Communiqué de presse idw, Hopital La Charité à Berlin - 10/12/2007

Rédacteur : Nicolas Tinois, nicolas.tinois@uni-bonn.de