Traitement de la manie

Originally webcast Tuesday, March 11, 2003
Conférence "live" en format realnetwork

Janvier 2004 : commercialisation du zyprexa injectable dans les crises maniaques.

"Brave new Brain" Vaincre les maladies mentales à l'heure du génome. Nancy Andreasen . De Boeck. 2004

p201. "Trouver la dose correcte pour un médicament n'est jamais aisé. La plupart des tests menés au cours du développement des médicaments procèdent par essais et par erreurs. Souvent on fait une étude d'étalonnage de doses (une étude dans laquelle trois à cinq doses différentes sont essayées, pour déterminer laquelle fonctionne le mieux pour une maladie donnée), mais les échantillons ne sont jamais aussi grands que ceux qu'on rencontre dans le monde clinique réel après qu'un médicament ait été utilisé durant plusieurs années. Les médecins décident souvent sur la base de leur expérience que la dose devrait être plus ou moins élevée. Etant donné que la plupart des substances psychoactives agissent lentement, et que les médecins, les patients et les infirmières dans les unités d'hospitalisation désirent des améliorations rapides, il y a eu une tendance à prescrire des doses de plus en plus élevées. Par exemple quand l'halopéridol [HALDOL] est apparu aux Etats-Unis à la fin des années 60, la dose recommandée était de 2 à 8 milligrammes. Au cours des dix ou vingt années suivantes, la dose a grimpé, et certains patients recevaient des doses allant jusqu'à cinquante milligrammes. Les études par PET-SCAN [Tomographie par émission de positons] ont fourni des preuves sur les effets de doses supérieures ou inférieures. On sait aujourd'hui que les recommandations initiales étaient correctes. Une dose de 2 à 4 milligrammes d'halopéridol [HALDOL] bloque environ 60-75% des récepteurs D2. Une bonne dose thérapeutique bloque autour de 80% des récepteurs. ...

La plupart des médicaments utilisés pour traiter la maladie mentale n'ont aucun effet dés le départ. Ils peuvent apporter de modestes améliorations, mais elles sont généralement dues à des effets secondaires -sédation chez une personne agitée et hyperactive suite à des pensées psychotiques. La réduction des symptômes psychotiques, comme les délires, prend plusieurs semaines. Le PET-SCAN a permis de visualiser à quelle vitesse les drogues bloquent les récepteurs qui envoient le signal vers le système du second messager en passant par le neurone. Et la réponse est : les récepteurs sont rapidement bloqués. Tout de suite après l'injection de médicaments, il atteint le cerveau et migre vers le récepteur auquel il correspond, l'occupant et fermant sa porte vers le neurone du récepteur. Le blocage des récepteurs est presque immédiat.

Si les effets thérapeutiques ne sont pas immédiats, comme c'est le cas, cela nous apprend que les effets thérapeutiques sont une conséquence d'autre chose que le blocage. Ils requièrent la synthèse de protéines produites à travers le système du second messager, étudié avec élégance par Paul Greengard. Aussi longtemps que cela est vrai des drogues psychoactives (et cela peut être vrai de la majorité d'entre elles pour longtemps encore) , tant les patients que les "prestataires d'assurance-maladie" .. devront être patients. Le cerveau et le corps ne peuvent se remettre plus vite qu'ils ne le font.

Les méthodes pour étudier les systèmes de neurotransmetteurs avec le PET-SCAN nous offrent maintenant le moyen de créer une psychopharmacologie rationnelle : une psychopharmacologie basée sur ce qu'on sait de la manière dont les cellules nerveuses communiquent, dont les drogues bloquent les récepteurs, et dont les effets d'un médicament varient selon la dose. Dans un sens le PET-SCAN nous permet d'effectuer l'équivalent d'un contrôle du taux de sucre dans le sang pour le diabète. Pour les maladies cérébrales, cependant, on s'intéresse aux "niveaux dans le cerveau" et le PET-Scan nous permet d'étudier la relation entre la dose de médicament et la réaction clinique basée sur une mesure de l'activité dans le cerveau. C'est un "nouveau monde" [d'où le titre du livre "Brave New Brain"] qui donnera finalement aux médecins de meilleures informations sur les doses les plus efficaces et épargnera aux patients des doses excessivement élevées qui peuvent au bout du compte causer des effets secondaires indésirables...

Aident-elles à améliorer la vie des gens en permettant d'élaborer des diagnostics plus précis et de guider le traitement? A l'heure actuelle la valeur pour l'un ou l'autre de ces objectifs est relativement limitée; La RM et l'imagerie fonctionnelle ne peuvent être utilisés pour rendre un diagnostic .. La plupart de ces avancées technologiques sont toujours des outils de recherche, utiles pour sonder le cerveau ou les mécanismes moléculaires des maladies. Toutes les données rassemblées à ce jour à partir de l'imagerie et de l'électrophysiologie sont des comparaisons de groupe.. Mais ces études ne peuvent faire aucune prédiction spécifique sur un individu.. Ces découvertes ne sont pas utiles, en ce moment, comme tests de dépistage ou de diagnostic."

VIVRE AVEC DES HAUTS ET DES BAS. Christian Gay, JA Genermont 2003. Livre de Poche
p81 Jean-Alain Genermont décrit ses cycles : "Ces dépressions qui succédent aux exaltations dépendent beaucoup de la thérapie utilisée pour calmer la manie qui précède. Elles sont d'autant plus forte si la thérapie a été la plus "énergique", les doses de neuroleptiques trop élevées ou leur utilisation prolongée. Aussi mon état au sortir d'une hospitalisation est-il très vatiable : si le psychiatre a eu la main lourde, je passe directement de l'exaltation à la dépression avant même le retour à la maison.; s'il a su avoir la main légère, je reste trés actif, très dynamique pendant quelques semaines, et la dépression récurrente peut parfois ne pas survenir. ... Pour les malades qui souffrent de manies fortes, groupe auquel j'appartiens, il est particuliérent difficile de traiter la phase dépressive sans faire virer l'humeur vers une nouvelle manie. On peut dire en schématisant que tout traitement trop énergique guérit l'épisode en cours, mais projette le patient dans la phase opposée... C'est une question de doigté, il 'en faut ni trop, ni trop peu.Peu de médecins semblent en tenir compte : sur la dizaine de ceux qui m'ont pris en charge, deux seulement paraissaient informés, "

Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders, Part II: Treatment of Mania
janvier 2003   The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)
Heinz Grunze, Siegfried Kasper, Guy Goodwin, Charles Bowden, David Baldwin, Rasmus W Licht, Eduard Vieta, Hans-Jürgen Möller,
WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Bipolar Disorders

Euphoric (classical) mania
"with evidence considered, lithium can be seen as a first line treatment in euphoric mania within classical bipolar I disorder (level A). Other level A qualifying treatments include in particular valproate (Emrich et al. 1980; Freeman et al. 1992; Pope et al. 1991; Bowden et al. 1994) and some atypical antipsychotics,
especially olanzapine (Tohen et al. 1999; Tohen et al. 2000). Compared to lithium, valproate has a more rapid onset of action as valproate’s wide therapeutic window allows loading treatment strategies (Keck et al. 1993). When compared directly to lithium, valproate showed approximately equal efficacy (Bowden et al. 1994; Emilien et al. 1996). Especially in patients with numerous (>8) episodes in history (Swann et al. 2000a), or >4 depressive episodes (Swann et al
2000b) and who have failed on lithium prophylaxis, valproate may be the preferred choice in the treatment of acute euphoric mania. Recently, the atypical antipsychotics olanzapine (Tohen et al. 1999; Berk et al. 1999; Tohen et al. 2000) and risperidone (Sachs et al. 2002; Yatham 2000; Segal et al. 1998) supplied Level A evidence for antimanic efficacy. Also ziprasidone has shown antimanic properties in an unpublished controlled trial in bipolar patients (Keck and Ice 2000, Level C). Olanzapine has already been approved by the FDA for the treatment of mania.
    There are doubts about the clinical relevance of all recent placebo-controlled trials in mania. They are dominated by excessively high drop-out
rates (about 50% in three weeks) and the reliance on rating scales with “last observation carried forward.” Additionally, there is as yet very little
experience of how the newer atypical antipsychotics compare directly to other treatment standards. Thus, for olanzapine there is a small, but not placebo-controlled study against lithium (Berk et al. 1999) and two inconclusive – due to insufficient dosages – studies against valproate. The arguments for the use of atypical antipsychotics in general are their good tolerability when used at doses recommended for schizophrenia (which may be too low for severe
mania) and relatively rapid onset of action. However, their potency in treating acute mania has still to be established, especially in comparison with typical antipsychotics.
    However, the use of classical neuroleptics in high dosages should be restricted to very severe or violent cases of mania where parenteral administration
is the only choice, and should be limited to a maximum of a few weeks, to avoid the risk of tardive dyskinesia (TD). TD may have an increased incidence in bipolar patients (Mukherjee et al. 1986). The aetiology of TD remains uncertain but is believed to result from long-term blockade of dopamine receptors. The true risks for atypical antipsychotics with a high degree of D2 receptor occupancy are not yet established. The key message from the introduction of the atypical drugs is that it is possible to achieve antipsychotic and anti-manic action without inducing severe extra-pyramidal side effects. This may imply that low-dose classical antipsychotics are a sensible alternative to atypical antipsychotics (Geddes et al. 2000). This may apply as much to mania as to schizophrenia.
• Severity of mania
Recent treatment recommendations from North America have almost uniformly advocated the preferential use of lithium or valproate (‘mood stabilisers’) for the first-line treatment of mania. Despite this, classical antipsychotics are still very widely used in manic patients. For example, more than 60 % of manic patients received classical antipsychotics at the Psychiatric University Hospital of Vienna between 1997 and 1999 (Letmaier, personal communication). In
other settings, the figures may be even much higher (for example, 89 % in a Scandinavian routine setting, Licht et al. 1994). Obviously, besides symptomatology, the severity of behavioural disturbance determines the firstline treatment in acute mania. Most treatment algorithms are based on controlled trials in mild
to moderately manic patients who are still able to sign informed consent. In clinical practice, severity is more likely the primary argument in favour of a special drug. For the ultra-short treatment of acutely manic and highly excited or violent patients, classical antipsychotics still have their place (Licht 1998) and are superior to
lithium (Prien et al. 1972; Garfinkel et al. 1980). In patients who are severely manic but still willing to take medication, loading with lithium (Keck et al. 2001), valproate (Keck et al. 1993; Grunze et al. 1999) or carbamazepine may be an alternative (Dose and Emrich 1995). Although atypical antipsychotics showed efficacy in controlled trials, these trials included mild to moderate manic patients and generalisability to severe mania is difficult (Licht et al. 1997). Clinical experience with dose-loading is still missing and may be complicated by potential QT prolongation. Currently, the domain of atypical antipsychotics appears to be milder forms of mania and hypomania. An exception may be clozapine which has shown efficacy in refractory mania, both euphoric and dysphoric, in open prospective trials (Level C, Calabrese et al. 1996; Green et al. 2000; Müller and Heipertz 1977; Suppes et al. 1992; Antonacci and Swartz 1995).
• Hypomania
Hypomania usually does not need immediate intervention with a maximised treatment. The best recommendation is to check the plasma level of the mood stabiliser the patient has been taking previously and, depending on the result, increase the dosage. If the patient has not previously received a mood stabiliser, an appropriate
drug should be introduced that will also be the drug of choice for prophylaxis. As many patients with hypomania may have an underlying cyclothymic disorder, drugs showing efficacy in cyclothymia should also be considered and continued for long-term treatment. Open studies suggest efficacy of low doses of lithium or valproate (Deltito 1993; Jacobsen 1993; Akiskal 2001). There is also evidence for the usefulness of risperidone in hypomania (Vieta et al. 2001). If no further prophylaxis is planned, short-term treatment with either valproate or an atypical antipsychotic may be the best choice (Level D), as both are well tolerated, have a good safety profile and a relatively rapid onset of action, minimising the danger that hypomania develops into mania within the next days.
Tolerability and safety
The treatment experience is a key issue for patients and their families. It also has inevitable consequences for trust in the therapeutic relationship and compliance. Extra-pyramidal side effects (EPS) and long-term TD are the major risks of using dopamine blocking drugs. In the case of mania, high doses of classical antipsychotics, a traditional approach in many countries over many years, should not be the treatment of choice in the great majority of patients who accept medication and should only ever be used when the potential benefits definitely outweigh the known risks. Low doses up to the threshold for EPS may be acceptable, if sufficiently monitored, but increasingly we expect atypical drugs to prove preferable where they can be afforded. Patients who take drugs irregularly, and who are at a risk of overdosing, should not be considered as candidates for lithium treatment owing to its narrow therapeutic ratio.
There is a growing awareness of the secondary impact of many long-term treatments on general physical health. Apart from being a cosmetic issue, obesity is increasingly seen as a major health issue for patients treated with drugs that promote weight gain, of which there are many examples in any bipolar guideline...

Bourin M, Lambert O, Guitton B
Treatment of acute mania-from clinical trials to recommendations for clinical practice.
Hum Psychopharmacol. 2004 11 26;
No consensus has been reached with regard to the treatment of bouts of acute mania in various parts of the world. Controlled clinical trials have, at last, provided irrefutable evidence of the activity of lithium, which has long been used alone, as well as that of divalproate or its derivatives and, to a lesser extent, carbamazepine. The new antipsychotic agents have more recently established their efficacy, especially olanzapine, risperidone and aripiprazole. It is paradoxical to note that, in Europe, haloperidol is still the reference substance used in clinical trials despite the fact that it is not officially indicated in the treatment of mania. In the USA, lithium, divalproate or antipsychotics can be prescribed as first-line treatment. In Europe, lithium remains the first-line medication, whereas divalproate and atypical antipsychotic agents are used only as second-line therapy. The conventional antipsychotic agents (such as haloperidol, loxapine or zuclopenthixol) which should no longer be prescribed during manic episodes given the potential risks and side effects associated with these substances (extrapyramidal side effects, depressogenic effect, malignant syndrome) are still prescribed extensively in Europe.Although both types of medication (antipsychotics, normothymic agents and/or anticonvulsants) have proved to be clinically effective in the management of mania by reducing the mania scores overall, the same does not apply, however, to all symptoms of mania. Factorial approaches to mania have all shown that since there are several clinical forms of mania, several lines of manic symptoms can be identified. Antipsychotic and normothymic agents and/or anticonvulsants do not appear to have the same effects on each of these identifiable clusters of symptoms, mainly psychotic features. We believe that it is vitally important for future clinical trials of mania treatment to focus on the treatment effect by adopting a factorial approach to the episode with an appropriate methodological structure provided to this end.These questions highlight the uncertainty shrouding the very structure of manic episodes, namely that these are predominantly of a thymic or psychotic nature. The Europeans undoubtedly consider mania to be more of a thymic episode and prefer lithium as the first-line treatment, whereas the Americans believe that psychotic symptoms dominate and widely prescribe antipsychotic agents. However, from the standpoint of clinical trials currently available, even though antipsychotic agents are certainly effective in reducing the scores on the mania scales, can they be considered purely as antimania treatments?

BAP Guidelines 2003 (consensus des psychiatres britanniques)
"Mania can develop extremely quickly and give rise to risks both for the patient and for others. In its more severe form, mania is almost invariably treated with antipsychotics and patients with psychotic mania were among the first patients treated successfully with chlorpromazine[LARGACTIL]. The older, so-called typical, antipsychotics have been the mainstay of treatment in all countries where practice has been systematically audited (II, reviewed by Cookson, 2001). They are anti-manic not simply sedative. However, placebocontrolled data to show that any older antipsychotic works in mania is very limited (Ib, Johnstone et al., 1988). Clinically, we depend heavily upon the evident short-term effect of tranquillization, observable in clinical practice and under trial conditions (Ib, van Leeuwen et al., 1977), but perhaps too often produced with excessively high doses. There is little good evidence to guide the choice of dose, but, for example, increasing the dose of haloperidol [HALDOL] above 30 mg per day is not justified. "

Traduction :
La manie peut se développer extrêmement rapidement et entraîner des risques à la fois pour le patient et pour son entourage. Dans sa forme la plus sévère, la manie est presque invariablement traitée avec des antipsychotiques. Les patients souffrant de manie psychotique ont été parmi les premiers à être traités efficacement avec le Largactil... Cliniquement, nous [les psychiatres] dépendont durement de l'effet évident de sédation à court terme.. mais peut-être trop souvent produit avec des doses excessivement hautes. Il y a peu d'évidence thérapeutique pour le choix de la dose, mais par exemple, augmenter la dose d'HALDOL au-delà de 30mg par jour n'est pas justifié. (Note : l'étude par PET-SCAN a montré qu'une dose supérieure à 8mg par jour n'était pas justifiée N.Andreasen opus cité ci-dessus)

Ah, qu'en termes mesurés ces choses là sont dites. Effet pour le "client" de base : La première préoccupation de beaucoup de psychiatres hospitaliers, en face de crises d'excitation maniaque, est de "calmer" à tout prix le malade quitte à forcer quelque peu sur la dose. Et encore on ne parle ici que de l'haldol. Il arrive que des services entiers durant les jours fériés soient traités au clopixol, comme cela les zombies du service n'emmerderont ni les infirmiers ni surtout le praticien de garde.