crocus et aglaé

Notes sur les thymorégulateurs

A.I.T.B. accueil plan du site conférences nouvelles

   Les notes et références sont écrites par un groupe de travail et sont bien sûr SGDG (1)

Un contexte difficile   Vivre avec les thymo  L'espace-temps   Notes conférence     Le parfait thymo  Références

 Les principaux documents de référence sont indiqués en fin. Il n'est pas question d'être exhaustif sur un tel sujet, aussi a-t-on privilégié les documents récents faisant autorité (AMM, notices fabricants, avis commission de transparence, etc..) et les documents en français.  La presse de vulgarisation médicale a été volontairement écartée.

Le chapitre des médicaments efficaces contre la maladie bipolaire a déjà été traité en très grande partie dans la conférence 3 consacrée au traitement des épisodes dépressifs  par les antidépresseurs, avec accent sur les dépressions bipolaires. et la conférence 5 traitement des accès maniaques. par les neuroleptiques. Les thymorégulateurs sont actifs contre les épisodes dépressifs et maniaques, mais ont surtout la propriété de prévenir les récidives des épisodes.

La conférence sur les thymorégulateurs   est celle qui souléve le plus d'analyses complémentaires. C'est pour cela que trois pages dérivées ont été scindées de la page mére :

    *       le médicament, le bipolaire et son psy. sur le contexte du traitement des bipolaires
    *      le parfait thymorégulateur  pour définir ce qu'est un thymorégulateur.
    *      l'espace-temps de l'action des thymorégulateurs

Que disent les tables de la LOI pour les bipolaires ? Vous devrez utiliser un thymorégulateur à chaque phase de la maladie. (enlevez la barbe, 30 kilog de muscle, rajoutez 2 fossettes, changez l'oeil impératif en persuasif  et vous aurez reconnu qui ?)

UN CONTEXTE DIFFICILE
Le traitement des troubles bipolaires se fait dans un environnement très hostile : un malade rétif, des médecins ou psy. aux compétences incertaines, un diagnostic difficile et quelques effets secondaires.

Le trouble bipolaire est une maladie très grave nécessitant un traitement médicamenteux continu par thymorégulateur. En plus d'une grande souffrance, les risques en sont le suicide en phase dépressive, un millier par an, et les délits en phase maniaque (les chèques sans provision sont les plus fréquents). Si les crimes sont très rares, ils existent, l'excitation maniaque  accentuant les tendances sous-jacentes de la personnalité et faisant sauter les inhibitions sociales, de la même manière que l'alcool (les conférences en font peu mention pour "déstigmatiser" les troubles bipolaires). La désocialisation (famille, travail) est très importante. C'est le contre-exemple parfait pour les théories d'"anti-psychiatrie" .

Le diagnostic est difficile, particulièrement à l'adolescence. Il est impossible de différencier à l'entretien, sans historique précis et détaillé pour lequel l'aide de l'entourage est essentiel,  les symptômes des troubles bipolaires de ceux d'une dépression  simple (pour les TBII), de ceux de la schizophrénie (pour les TBI), des troubles schizo-affectifs ou des troubles borderline.

Il y a deux obstacles importants au traitement :

1). Les psychiatres et psychanalystes "qui se refusent à traiter les troubles graves de l'humeur par la médication, même devant l'évidence clairement démontrée que le lithium et les antidépresseurs sont beaucoup plus efficaces que la seule psychothérapie" (K.R.Jamison). L'affaire Althusser pour la France en est une tragique illustration.

2). La guerre que les malades mènent contre les médicaments ( le lithium en particulier). "J'avais réuni une armée de raisons pour former une forte ligne de résistance à la prise de médicaments. Certaines de ces raisons étaient de nature psychologique. D'autres tenaient aux effets secondaires" et "Les aspects psychologiques pesaient bien plus lourd que les effets secondaires dans ma résistance prolongée au lithium" (K.R.Jamison).

En cherchant un peu un(e) bipolaire peut toujours trouver sur Paris un psychiatre (orientation psychanalytique) qui non seulement l'approuvera mais également considérera comme un signe de santé mentale retrouvée de "s'affranchir des béquilles médicamenteuses" ou "d'enlever la camisole chimique", le dit psychiatre ayant entendu parler pendant 20 mn au cours de sa formation de médecin des troubles bipolaires (ou PMD) ! "Je n'ai aucune indulgence pour les beaux esprits, surtout psychiatres et psychologues, qui s'opposent au traitement médical des maladies psychiatriques  .. sans l'ombre d'un doute la psychose maniaco-depressive est une maladie organique : à de très rares exceptions, le traiter hors médication est une faute professionnelle"(K.R.Jamison). Quand on a eu à "supporter" 6 mois de dépression mélancolique dues à un arrêt du lithium ou un suicide, la compétence de certains psychiatres français semble avoir été obtenue dans une pochette surprise : les articles scientifiques de démonstration de l'efficacité du lithium en prévention datent de 1967 et 1970 (cf références).  Les thymorégulateurs sont plutôt sous-utilisés que sur-utilisés : en France un bipolaire est diagnostiqué 8 ans en moyenne après le début de sa maladie. Ce n'est pas le cas pour les tranquillisants et anti-dépresseurs dont l'usage est plus répandu en France que dans les pays voisins.

Quand aux psychanalystes, ils devraient relire Freud ou Lacan, pour limiter leur intervention aux névroses , ou ils peuvent être efficaces. Pour les malades bipolaires (une psychose) ils sont au mieux nuisibles  au malade et à son entourage  et criminels, quand leur patient se suicide.

Un autre sujet de débat (sur le net, pas chez les spécialistes) concerne l'électro-narcose ou ECT. Cette forme de traitement, efficace sur les cas résistants, a maintenant comme seul effet secondaire les troubles passagers de la mémoire à court terme. Les premières ECT provoquaient des contractions musculaires  spectaculaires, reprises dans des films comme "Vol au-dessus d'un nid de coucou" ou "un homme d'exception". Elle est stigmatisée par de nombreux sites internet comme étant une forme élaborée de torture et de réduction de la personnalité. C'est un traitement rapide (un mois avec un moyenne de 10 ECT) dont le domaine d'utilisation s'élargit après une longue eclipse (cf le livre de souvenirs de Pierre Deniker).

En schématisant, devant des dépressions profondes seront prescrits des anti-dépresseurs. Après 2 ou 3 EDM sans causes évidentes, un (bon) psychiatre essaira le lithium en prévention ( c'est ce que préconise le DSM III, s'il l'a lu) ou un autre thymorégulateur et en désespoir de cause des ECT.

Le traitement des accès de manie est l'occasion de pratiques navrantes. Quand ils ne font pas l'objet de poursuites judiciaires et du "traitement" sommaire carcéral, les malades peuvent être enfermés d'office (HDT  ou plus hypocritement  HO) et faire l'objet d'un traitement qui les réduit à l'état de zombie (clopixol  par exemple). L'usage des HO et HDT est de deux à quatre fois plus fréquent en France que dans les autres pays. Quand aux garanties des droits du malade, elles sont réduites à l'état de trace par l'irresponsabilité administrative, dont le préfet et l'agent comptable du trésor ne sont que très exceptionellement responsables et jamais coupables.

     - L'occultation des signes de la manie par le  patient.
     - La non-implication des membres de la famille dans le processus de diagnostic
     - La mauvaise connaissance par le clinicien des symptômes de la manie". Ghaemi N, Sachs GS, Goodwin FK. (World J Biol Psychiatry. 2000 Apr;1(2):65-74.)
                                            Plus de détails : le médicament, le bipolaire et son psy.

VIVRE AVEC LES THYMOREGULATEURS 

Quel est le niveau de "stabilisation" induit par les thymorégulateurs et comment est-il véçu ?. La première priorité pour les médecins (et la famille !) est de ne plus revivre ces cycles infernaux excitation maniaque (ou hypomanie pour certains) suivis de dépression.  C'est extraordinaire de voir pour la première fois un malade reprendre petit à petit une vie normale après avoir été "stabilisé". Mais le(la) malade ressent la "stabilisation" comme un arasement, un rabotage de ses capacités cognitives et mémorielles. C'est pour une grande part une illusion, due au souvenir de la manie qui accélère tous les processus. Mais ce n'est pas qu'une illusion. Les thymorégulateurs fixent le "rythme" des processus mentaux à un niveau un peu plus bas qu'avant la maladie (sauf le lamictal, parait-il).    En plus de "forcer" le niveau moyen de l'humeur, les thymorégulateurs limitent l'amplitude des micro-variations de l'humeur. Le(la) stabilisé a une impression d'indifférence par rapport à son environnement, d'émoussement émotionnel. Il y a là encore une part d'illusion : le(la) stabilisé se souvient des moments ou ses réactions étaient immédiates et clouaient le bec des autres.  Il se souvient moins des moments ou ses réactions immédiates blessaient son entourage.

     Alors que faire et que dire ? Une manière d'aborder le problème est celle observée avec le ralentissement des fonctions dues à la vieillesse (qui commence à quinze ans pour les fonctions intellectuelles..). Le ralentissement des fonctions oblige à être moins tacticien et plus stratége, à réfléchir à ses  paroles et à ses actions et à prévoir leur impact sur son entourage. Ce n'est pas forcément moins efficace dans un milieu professionnel compétitif. Celui à qui une réunion donne raison est plus souvent celui qui l'a préparée soigneusement que celui(celle) qui a une grande gueule ou qui fait rire l'assistance.  Pour résoudre un problème complexe, il vaut mieux l'avoir soigneusement analysé et compris que de procéder par essais et par erreurs dans l'excitation et la pression immédiate (les projets informatiques novateurs fournissent un champ d'observation fabuleux pour observer tous les gachis possibles). 

    Il faut aussi apprendre à "terminer" ses projets, à aller jusqu'au bout, à monter jusqu'au sommet même si on est fatiqué et qu'on en voit plus l'intérêt. C'est  un critère de stabilisation extrêmement positif que de plus s'embarquer dans 10.000 projets que l'on ne finira jamais.  Pour atteindre ses buts, il faut les fixer de manière réaliste et progressive (en général).  Mais on perdra l'excitation journalière qui fait se réveiller avec une centaine de nouveaux projets fabuleux à faire dans la journée.

    Etre stabilisé, ne serait-ce pas l'apprentissage de la maturité par rapport à l'énergie et à l'insouciance de la jeunesse ?
    Mais il reste toujours la nostalgie de celle-ci, quelque soit les bétises que l'on a pu y faire.
    La connaissance des phases de la maladie permet de mieux maîtriser psychologiquement ces épisodes déstabilisateurs.

Introduction

joke (plaisanterie introductive) : le crocodile capricieux et son maître.

etc..

Lithium

1. Historique. Le lithium est utilisé depuis le début du XIXème siècle dans le traitement de la goutte : il dissout les cristaux d'acide urique. En 1890 Fritz et Carl LANGE notent son effet sur les dépressions et leur prévention. Il acquiert progressivement une grande notoriété et dans les années 1930-1940 on voit même fleurir des publicités pour des produits grands public contenant du lithium.

• 1940 utilisé en complément de régimes sans sel. Cette utilisation provoquant des décès son usage est interdit. 

• 1948 l'australien John Cade note que le lithium calme l'agitation.

• 1952 Pierre Deniker découvre le Largactil.

• 1958 Morgen Schou fait l'étude de la posologie du lithium

• 1969 Publication de l'article Schou-Longstrom

• 1970 En France Louis Bertagna initie les premiers traitements au lithium. Le carbonate de lithium faisait l'objet d'une préparation magistrale par le pharmacien.

• 1974 THERAPLIX sort le théralite250 

2. Indications et posologie. Outre le théralite (carbonate de lithium) sont utilisés le neurolithium et une forme retard le LP400. Le lithium nécessite des dosages sanguins (lithiémie) et un contrôle de la fonction thyroïdienne.

 Des études anglo-saxonnes récentes sont très critiques, mais son efficacité est certaine comme potentialisateur de la sérotonine et anti-suicide. Les études sur son effet tératogène (nombre d'anomalies double par rapport à la moyenne - en particulier spina bifida) ont été surestimés. En 1970, le lithium était utilisé sur les cas bipolaires "typiques" mais aujourd'hui son utilisation est extrêmement large d'ou son efficacité apparente moindre. En France sont utilisés annuellement 53 millions de boîtes d'antidépresseur utilisés par 5 millions de personnes. Dans les cas de manie spontanée, le lithium fournit une bonne réponse. Dans le cas de manie provoquée (par les antidépresseurs) mauvaise réponse. Le lithium a longtemps été le seul thymorégulateur.

3. Propriétés. Le lithium est un produit de base, d'organisation similaire au sel de cuisine (chlorure de sodium). Son absorption a de très nombreux effets sur l'organisme et tous ne sont pas encore répertoriés, par exemple  :

• augmente la soif et la secrétion d'urine

• effet sur la thyroïde (hypothyroidien)

• augmente le nombre de globules blancs (utilisé après une chimio)

• diminue l'agressivité

• effet protecteur vis-à-vis de la maladie d'Alzeihmer (protéine tau)

Dépamide (valpromide). Lambert (Chambéry). Utilisé souvent en association avec le Lithium. En fait c'est un de ses métabolite (la dépakine) qui est efficace. D'ou la dépakote.

Dépakote (di-valproate). Traitement curatif des accès maniaques. Entraîne la chute de cheveux (surtout au début). Efficace de 50 à 100mg/litre. Prise de poids, tremblements. Formes secondaires.

Tégretol (carbamazépine). D'origine anti-épileptique et anti-douleurs. Efficace de 6 à 12 mg/l. Effets indésirables dus à sa structure tricyclique : toxicité pour le foie, parfois toxicité sanguine. Inducteur enzymatique : diminue l'efficacité des médicaments anticoagulants et de la pilule (!).
Remplacement par le trileptal (oxcarbamazépine) qui n'a pas de métabolites toxiques.

Neurontin (gammapentine) Anti-épileptique et anti-douleurs. Pas efficace contre les troubles bipolaires.

Topimarate (epitomax). Fait maigrir. Pas expérience personnelle.

Lamictal (lamotrigine) Le deuxième thymorégulateur. Belle étude originale.
Préventif de la récidive dépressive (AMM US récente pour cette indication).
Ne fait pas grossir.
Ne modifie pas le fonctionnement intellectuel.
N'a pas d'effet tératogène.
Il y a un risque de troubles cutanés très sévéres. Pour cela il est impératif de commencer le traitement très progressivement. Le risque devient alors très faible.
Posologie : 25mg pendant 15 jours puis 50 mg pendant 15 jours ensuite augmentation jusqu'à dose thérapeutique (de 100 à 400 mg)
Largement prescrit depuis 1 an.
Le médicament de choix pour les bipolaires type II.

Rivotril
Avis personnel négatif. Benzodiazépine (accoutumance, effets secondaires)

Zyprexa
Vient d'avoir son autorisation de mise sur le marché (AMM) en France pour la prévention des récidives.
Très efficace .

Associations de produits
X.1 Effets.
L'association de produits est le meilleur médicament possible, si les effets se renforçent au lieu de s'opposer
X.2 Triple
Lithium+Zyprexa (petites doses) +Lamictal.
X.3 Doubles
Entre deux des médicaments : Zyprexa, Lithium, Dépakote, Lamictal (mais pas Tégrétol)

Electro-narcose (ECT)
Pour les cas sévères
Sismothérapie de maintenance

  ( Pour en savoir plus Description de l'ECT  )

Thymorégulateurs et mesures psycho-éducatives

Thymorégulateurs et neuroleptiques

Thymorégulateurs et anti-dépresseurs

(1) SGDG. Sans Garantie du Docteur Gay pour ceux qui n'auraient pas compris

Références.
(disponibles sur le web-pdf, html - ou en document papier)

AMM, conférences de consensus

 http://www.sfar.org/ectrecomm.html     Consensus sur les indications des électro-narcoses (ou ECT

Notices des constructeurs Depakote notice Abbott

 Notice LAMICTAL (C) 2003, GlaxoSmithKline.

Avis de la commission de la transparence

Synthéses.

FAQ : psychiatric uses of Lamotrigine (Lamictal) (US)

 Pharmacologie des sels de lithium et psychoses maniaco-dépressives (Maxime Chireux).Médecine-sciences  octobre 1994
 Vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour les psychoses maniaco-dépressives ? Médecine-sciences janvier 2003.
(" Le lithium, l'acide valproïque et la carbamazépine agissent sur une cible commune, le cycle métabolique des phospho-inositides").

Lithium-Associated Psoriasis and Omega-3 Fatty Acids

GRAD W. AKKERHUIS and WILLEM A. NOLEN Am. J. Psychiatry 2003; 160: 1355.

Letters to the Editor

 Laurie Barclay, MD, Charles Vega, MD, FAAFP
Release Date: June 1, 2004; Valid for credit through June 1, 2005

June 1, 2004 — Supplemental inositol significantly improved symptoms in patients with psoriasis during lithium treatment, according to the results of a small, randomized, placebo-controlled trial published in the May issue of the British Journal of Dermatology.

"Lithium carbonate is the most widely used long-term treatment for bipolar affective disorders, but its ability to trigger and exacerbate psoriasis can become a major problem in patients for whom lithium is the only treatment option," write S. J . R. Allan, from Victoria Hospital in Kirkcaldy, Fife, UK, and colleagues. "Inositol depletion underlies the action of lithium in bipolar affective disorders and there are good theoretical reasons why the use of inositol supplements might be expected to help this group of patients."

In this double-blind trial, 15 patients with psoriasis, who were taking lithium, received inositol supplements or placebo (lactose) in a crossover fashion, as did 11 patients with psoriasis who were not receiving lithium. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) scores were recorded before and after courses of treatment with inositol and placebo.

The inositol supplements significantly benefited the symptoms of psoriasis in patients receiving lithium but not in those not taking lithium. The authors suggest that lithium may affect psoriasis through the inositol-metabolic pathway or in other ways.

"The use of inositol supplements is worth considering for patients with intractable psoriasis who need to continue to take lithium for bipolar affective disorders," the authors write. "We found no evidence that inositol decreased the efficacy of lithium. There was no obvious worsening of our patients' bipolar affective disorder, although this was not formally assessed."

This study was supported by a grant from the Psoriasis Association.

Br J Dermatol. 2004;150:966-969

Lithium is one of the most commonly prescribed agents for bipolar affective disorder despite its well-known risk of toxicity. Common reactions to lithium are influenced by serum drug levels and include symptoms such as dizziness, polyuria, or lethargy. However, serious and wide-ranging adverse events, including cardiac arrhythmias, pseudotumor cerebri, and hypothyroidism, may also occur as a result of lithium therapy. These events are even more likely in patients concomitantly receiving common drugs such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Psoriasis is another possible complication of lithium treatment, and the mechanism of this interaction may be a depletion of dermal inositol, a polyhydric acid occurring in a number of mammalian tissues. Inositol levels decrease with lithium treatment, and a small study by Chengappa and colleagues in the March 2000 issue of Bipolar Disorders demonstrated that inositol treatment was related to improved depression scores when compared with placebo among patients with bipolar affective disorder. However, this study was underpowered to detect a statistically significant difference.

The authors of the current study hypothesize that adding inositol supplementation might improve psoriasis in patients receiving lithium treatment. They performed a randomized crossover trial of inositol supplementation to test their theory.

Study Highlights

• Patients included in the study were adults with chronic plaque psoriasis who had received at least 6 months of treatment with lithium. Patients receiving systemic therapy for psoriasis were excluded. 11 patients with chronic plaque psoriasis but not receiving lithium were included as a control group.
• Participants were told to avoid sports energy drinks that could contain inositol as well as inositol supplements during the study. Topical treatment for psoriasis was discontinued at least 2 weeks prior to the study, but the use of simple emollients was allowed throughout the trial period.
• Subjects were randomized to receive either inositol at a dose of 6 g daily or a matching placebo. The study was designed as a double-blind crossover trial with all groups undergoing either inositol or placebo treatment for a period of 10 weeks. There was a 4-week washout period included in the crossover between treatment periods.
• The main study outcome was the PASI score, which was measured at 5 and 10 weeks during each treatment period. The same clinician evaluated all participants for the main study outcome.
• 6 men and 9 women participated in the lithium group. The daily dosages of lithium ranged from 300 to 1200 mg 3 men and 8 women formed a control group of patients with psoriasis but not receiving lithium.
• All members of the lithium group completed the trial, but 3 subjects from the control group did not. One of these participants withdrew due to worsening psoriasis, and another stopped treatment after 4 weeks because of nausea.
• The control group did not experience a significant difference in PASI scores with inositol vs. placebo, but the lithium group had a significant improvement with inositol therapy. In an analysis of both the lithium and control groups combined, inositol was superior to placebo in improving psoriasis.
• 13 subjects in the lithium group were judged to have improved psoriasis following treatment with inositol compared with only 2 with worsened disease. After receiving placebo, 7 participants in the lithium group had improved psoriasis, 7 had worsened disease, and 1 patient was found not to have experienced a significant change.
• Among the control group, inositol therapy was associated with improved psoriasis in 5 patients, worsened psoriasis in 3, and unchanged psoriasis in 3. These numbers were the same for patients in the control group receiving placebo
• Only one patient required alteration of lithium dosage during the study. The authors report that inositol did not obviously worsen any patient's bipolar affective disorder during the trial, although there was no formal mechanism in place for evaluating this outcome.

Pearls for Practice

• Lithium treatment is associated with a broad range of possible adverse events, including psoriasis.
• Inositol supplementation may be effective in improving psoriasis among patients receiving lithium, but it does not appear effective for patients with psoriasis who are not taking lithium.

 Lithium alters brain activation in bipolar disorder in a task- and state-dependent manner: an fMRI study
Peter H. Silverstone , Emily C. Bell , Morgan C. Willson  Sanjay Dave  and Alan H. Wilman 

Annals of General Psychiatry 2005, 4:14     doi:10.1186/1744-859X-4-14

Published

19 July 2005

http://www.annals-general-psychiatry.com/content/4/1/14

Abstract (provisional)

Divers.

http://www.theriaque.org Base de données des médicaments. (données limitées)

Pour l'histoire, les références de l'article célèbre annoncant l'usage prophylactique du lithium :
Basstrup PC, Schou M Lithium as prophylactic agent : its effect against recurrent depression ans manic-depressive psychosis.
Arch. Gen Psychiatry 1967;16;162-72
et de l'article du Lancet sur l'essai en double aveugle le démontrant devant le scepticisme des médecins et des pharmaciens ( Un médicament préventif , késaco???) :
Lancet 1970; 326-30

http://www.ectjournal.com publication sur l'ECT  (anglais)

Ghaemi N, Sachs GS, Goodwin FK.
What is to be done? Controversies in the diagnosis and treatment of manic-depressive illness.
World J Biol Psychiatry. 2000 Apr;1(2):65-74.
"BACKGROUND: In recent years, much progress has been made in the diagnosis and treatment of schizophrenia and depression. Bipolar disorder, however, remains frequently misunderstood, leading to inconsistent diagnosis and treatment. Why is the case? What is to be done about it? METHODS: We critically review studies in the nosology of bipolar disorder and the effects of antidepressant agents. RESULTS: Bipolar disorder is underdiagnosed and frequently misdiagnosed as unipolar major depressive disorder. Antidepressants are probably overused and mood stabilisers underused. Reasons for underdiagnosis include patients' impaired insight into mania, failure to involve family members in the diagnostic process, and inadequate understanding by clinicians of manic symptoms. We propose using a mnemonic to aid in diagnosis, obtaining family report, and utilising careful clinical interviewing techniques given the limitations of patients' self-report. We recommend aggressive use of mood stabilisers, and less emphasis on antidepressants. CONCLUSIONS: The state of diagnosis and treatment in bipolar disorder is suboptimal. More diagnostic attention to manic criteria is necessary and the current pattern of use of antidepressant use in bipolar disorder needs to change."

Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman MM, Reed M, Davies MA, Frye MA, Keck PE Jr, Lewis L, McElroy SL, McNulty JP, Wagner KD.
Screening for bipolar disorder in the community.
J Clin Psychiatry. 2003 Jan;64(1):53-9.
"BACKGROUND: Our goal was to estimate the rate of positive screens for bipolar I and bipolar II disorders in the general population of the United States. METHOD: The Mood Disorder Questionnaire (MDQ), a validated screening instrument for bipolar I and II disorders, was sent to a sample of 127,800 people selected to represent the U.S. adult population by demographic variables. 85,358 subjects (66.8% response rate) that were 18 years of age or above returned the survey and had usable data. Of the nonrespondents, 3404 subjects matched demographically to the 2000 U.S. Census data completed a telephone interview to estimate nonresponse bias. RESULTS: The overall positive screen rate for bipolar I and II disorders, weighted to match the 2000 U.S. Census demographics, was 3.4%. When adjusted for the nonresponse bias, the rate rose to 3.7%. Only 19.8% of the individuals with positive screens for bipolar I or II disorders reported that they had previously received a diagnosis of bipolar disorder from a physician, whereas 31.2% reported receiving a diagnosis of unipolar depression. An additional 49.0% reported receiving no diagnosis of either bipolar disorder or unipolar depression. Positive screens were more frequent in young adults and low income households. The rates of migraine, allergies, asthma, and alcohol and drug abuse were substantially higher among those with positive screens. CONCLUSION: The positive MDQ screen rate of 3.7% suggests that nearly 4% of American adults may suffer from bipolar I and II disorders. Young adults and individuals with lower income are at greater risk for this largely underdiagnosed disorder."

FDA-Approved Office Lithium Test Expected To Enhance Clinical Care

Lithium is a benchmark drug, but the amount that is needed to be effective is slightly less than toxic levels, so you have got to monitor levels and keep them in therapeutic ranges, somewhere between 0.4 mEq/L and 1.4 mEq/L, said William Glazer, M.D., president and chief medical officer of ReliaLAB, Inc., the New Jersey company that developed the testing system. This "point-of-care" test is available to psychiatry and can be likened to glucose monitoring devices being used in diabetes care, said Glazer, who is also associate clinical professor at Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School.

During a recent press briefing at the 158th Annual Meeting of the American Psychiatric Association in Atlanta, Glazer explained how that test system provides quantitative results from a few drops of blood obtained from a finger stick. The blood is put into a blood separator device. The processed plasma is added to a prefilled reagent cuvette; and the cuvette is placed in a reader to obtain a patient's lithium level. "All of this takes between two and five minutes," he said. "You can do an assessment of your patient on the spot."

At the APA meeting, Glazer et al. (2005) also presented a new research poster on a study of the accuracy and reliability of the test system that replicated findings of a previous study (Glazer et al., 2004). Investigators from Uptown Research Institute in Chicago performed the clinical trials that led to the FDA's approval.

"We have a large number of patients on lithium in our practice. We selected 56 of these patients to have a triangular blood test done," said poster co-author Michael J. Reinstein, M.D., of the Uptown Research Institute. The patients on oral lithium contributed 88 matched data points, for which blood lithium levels were estimated by the instant test and two different laboratories that employed atomic absorption spectrophotometry (Glazer et al., 2005). Reinstein reported that the new office-based test for lithium levels was as accurate as those tests used in commercial laboratories.

Goodwin's Perspective

Also speaking at the press conference, Frederick Goodwin, M.D., a world authority on BD, said he hoped the new test will help lithium "resume its rightful place as one of the major strategies for treating bipolar disorder, pretty much like it is in the rest of the world."

Many practitioners in the United States, Goodwin explained, view lithium as an historic artifact. They do not know how to use the drug or view it as very difficult to use. Goodwin, director of the Center on Neuroscience, Medical Progress and Society and research professor of psychiatry at George Washington University Medical Center, took the APA and psychiatry residency programs to task for failing to adequately educate psychiatrists in lithium's use.

Because lithium does not make any money for anyone, it is an orphan drug, Goodwin said. He asked press conference attendees how long it had been since they had seen an APA program on lithium.

"It is a disgrace to let young guys and gals get out of psychiatry residency programs without knowing how to use lithium or how to use it well enough," Goodwin added. "If I were on accreditation bodies for residencies, I would not accredit them if they allowed residents to graduate without knowing how to administer one of psychiatry's major drugs."

He revealed that he has been an expert witness for families of suicide victims in two lawsuits. "A couple of doctors took people off lithium because they had been convinced that these alternative drugs were just as good or better [than lithium], and they didn't have to do blood levels, so it was more convenient … Two suicides resulted," he added.

Bipolar disorder is a lethal illness, according to Goodwin, who said that at least 10% of patients with BD die by suicide. "Lithium is the only agent shown now, convincingly, to prevent it," Goodwin said.

He reminded press conference attendees that meta-analyses have shown an eight- to 13-fold difference in the annual risk of suicide between patients with affective disorders (primarily BD) who were treated with lithium compared to those not treated with lithium (Baldessarini et al., 2001; Muller-Oerlinghausen, 2001; Tondo et al., 2001). For example, in a meta-analysis of 22 studies with data permitting estimates of annual rates of suicide in patients mainly with BD, the computed risk of completed suicide was 8.85 times less with long-term lithium treatment than without it (Baldessarini and Tondo, 2003; Tondo et al., 2001).

When lithium was compared to carbamazepine (Equetro, Tegretol) or divalproex (Depakote), it showed a differential effect in preventing suicides, Goodwin said. European investigators have shown lithium to be superior to carbamazepine, according to Goodwin. In a randomized, 30-month, prospective study comparing maintenance treatment with lithium or carbamazepine in 175 patients with BD discharged from psychiatric inpatient units, there were no suicide attempts or suicide deaths in the lithium group compared with nine suicide events in the carbamazepine group (Goodwin et al., 2003; Thies-Flechtner et al., 1996).

Goodwin said he and colleagues reported that among patients treated for BD, the risk of suicide attempt and suicide death was lower during treatment with lithium than during treatment with divalproex (Goodwin et al., 2003). The study compared suicide attempts and completions in 20,638 people ages 14 or older with BD who belonged to two large integrated health plans in Washington state and California. A total of 12,358 had taken divalproex and 11,303 had taken lithium. A few had also used carbamazepine, though the numbers were too small to make sound comparisons.

Fifty-three people committed suicide during the study period; 338 attempted suicide as recorded as a hospital discharge diagnosis; and an additional 642 attempted suicide as recorded by emergency department personnel. Researchers found that the risk of suicide attempt or suicide death was 1.5 to three times higher during periods of treatment with divalproex than during periods of treatment with lithium.

"Remember that suicide is not only a tragic outcome, it is the No.1 reason that psychiatrists are sued," Goodwin warned at the press conference. "So from a risk prevention strategy, for the clinician to not know how to give lithium is a major deficit."

With proper therapeutics, the success rate for treating bipolar disorder is about 70% to 80%, Goodwin said. He acknowledged that some of the newer drugs for BD are "wonderful and fill important niches." Part of the clinician's skill is in knowing which drug is right for a particular patient.

"There are studies now showing that lithium responders are often nonresponders or partial/poor responders to alternatives, and likewise lithium nonresponders are often good responders to the alternatives," Goodwin said.

He explained that patients with classical bipolar disorder (bipolar I disorder without mood-incongruent delusions and without comorbidity) seem to respond best to lithium (Kleindienst and Greil, 2000). Additionally, long-term studies show that patients who get completely well during episodes are lithium responders, Goodwin said. On the other hand, there is evidence that divalproex is superior to lithium for mixed bipolar episodes (Bowden et al., 1994) and some evidence of a better response to carbamazepine or divalproex than lithium among comorbid substance abusers (Goldberg et al., 1999).

The ability to monitor levels in the office has advantages for providing very careful tracking of patients during special circumstances and for possibly increasing adherence to the medication. "Real toxicity is about twice the therapeutic levels of lithium," Goodwin said. "Maintenance levels for bipolar I disorder are in the range of 0.6 mEq/L to 0.8 mEq/L, and for bipolar II [disorder], 0.4 mEq/L to 0.6 mEq/L."

There are specific times, Goodwin said, when he might want to know more about his patients' lithium levels and have the levels monitored frequently. For example, if a patient experiences breakthrough depression, one of the strategies that works well is to increase the lithium levels temporarily. If a patient has started a vigorous exercise program, such as training for the Boston Marathon, Goodwin said he would want to know the effects of sweating on the patient's lithium levels.

Other times to closely monitor lithium levels may include when patients are undergoing surgery and may not be eating a normal diet for several days afterward, when pregnant patients are resuming lithium treatment in the last trimester, and when patients are ill with a fever. Signs of toxicity include tremors, nausea, vomiting, drowsiness, decreased coordination, and possible seizures and coma.

The instant feedback of the new test system is a valuable asset for clinical care, according to Goodwin. If you can sit there with patients in your office, do the finger stick or have your assistant do it, and get a result within a few minutes, you can explain to patients that maybe the reason they are not feeling well is due to too low or too high lithium levels, Goodwin said. "I have had some patients misread lithium side effects [as signs] that they are depressed or slowing down," he added.

The test also strengthens the relationship with the patient and can have a profound impact on compliance. "Compliance, by the way, is the No. 1 reason why otherwise effective drugs don't work," Goodwin said. "In bipolar illness, one-half the patients will not comply [with prescribed treatment]. Blood levels are a compliance monitor and also a psychological reminder of the patient's illness."

Other Viewpoints

James Jefferson, M.D., clinical professor of psychiatry at the University of Wisconsin Medical School and co-director of the Lithium Information Center, added at the press conference that the test system will permit immediate re-test if an "odd" result appears and may encourage patients to stay on the drug who previously might have discontinued it because of inconveniences associated with monitoring.

Bonnie Rosenthal, a member of the Depression and Bipolar Support Alliance who receives lithium for her chronic and recurrent depression, said the new test will help her safeguard her body. Before, she would have to plan her entire day around a lab visit, experience the discomfort of a venous blood draws because she has "roller veins" and wait days to get the results.

"If I am toxic, which has happened more than once, the doctor doesn't get the results for at least 48 hours. Every hour can make a difference as far as kidney damage," she said. "That is damage being done to my body, not to mention how sick I feel."

In August, ReliaLAB plans to start marketing the lithium system starter kit (which includes the machine, 12 patient test packs and an instruction manual). The FDA gave the test a CLIA (Clinical Laboratory Improvements Amendment)-waiver so it can be used in physicians' offices, according to Glazer. The company also has in clinical trials an office-based system for detecting suppressed white blood cell and absolute neutrophil cell levels for use in patients being treated with clozapine (Clozaril).

References

Baldessarini RJ, Tondo L (2003), Suicide risk and treatments for patients with bipolar disorder. [Published erratum JAMA 291(2):186.] JAMA 290(11):1517-1519 [see comment].

Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J (2001), Treating the suicidal patient with bipolar disorder: reducing suicide risk with lithium. Ann N Y Acad Sci 932:24-38; discussion 39-43.

Bowden CL, Brugger AM, Swann AC et al. (1994), Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. [Published erratum JAMA 271(23):1830.] JAMA 271(12):918-924 [see comment].

Glazer WM, Sonnenberg JG, Reinstein M (2005), A novel, "point of care" test for lithium levels. Presented at the 158th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. Atlanta; May 26.

Glazer WM, Sonnenberg JG, Reinstein MJ, Akers RF (2004), A novel, point-of-care test for lithium levels: description and reliability. J Clin Psychiatry 65(5):652-655.

Goldberg JF, Garno JL, Leon AC et al. (1999), A history of substance abuse complicates remission from acute mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 60(11):733-740.

Goodwin FK, Fireman B, Simon GE et al. (2003), Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 290(11):1467-1473 [see comment].

Kleindienst N, Greil W (2000), Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder: results of the MAP study. Neuropsychobiology 42(suppl 1):2-10.

Muller-Oerlinghausen B (2001), Arguments for the specificity of the antisuicidal effect of lithium. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 251(suppl 2):II72-II75.

Thies-Flechtner K, Muller-Oerlinghausen B, Seibert W et al. (1996), Effect of prophylactic treatment on suicide risk in patients with major affective disorders. Data from a randomized prospective trial. Pharmacopsychiatry 29(3):103-107.

Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ (2001), Lower suicide risk with long-term lithium treatment in major affective illness: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 104(3):163-172 [see comments].

LIVRES (en français).

 Pratiques de la lithiothérapie  Christian Gay - Doin - 06/1999

 Guide des médicaments psy  Christian Gay, Alain Gérard - LGF, LDP pratiques - 2000

La dépression. Pierre Deniker. Doin. 1998.
Très intéressant quand on connait le sujet avec des perspectives historiques sur l'introduction des médicaments psychotropes après la guerre (Largactil, Lithum). Mais inadapté lors d'une première approche. C'est un livre de souvenirs et non un livre didactique.

L'homme qui prenait sa femme pour un chapeau. Olivier Sacks. Seuil . 1988 Cas11 La maladie de Cupidon p137.
Réflexion sur le cas d'une femme de 90 ans dont une neurosyphilis avait réveillé toutes les sensations  et qui voulait que l'on "maintienne la maladie à son état actuel".
" Qu'il faille une intoxication ou une maladie pour délivrer, réveiller, une vie intérieure et une imagination qui sans elles resteraient calmes et dormantes, quel paradoxe, quelle cruauté, quelle ironie !
Ce paradoxe est au coeur de mon ouvrage - cinquante ans de sommeil - il est aussi responsable de la séduction exercée par le syndrome de Tourette et , sans aucun doute, de cette insécurité particulière qui peut attacher quelqu'un à une drogue comme la cocaine (connue, comme la L-DOPA ou le syndrome de Tourette, pour élever le niveau de dopamine du cerveau). On comprend alors les commentaires effrayants de Freud sur la cocaine, disant que la sensation de bien-être et d'euphorie qu'elle entraîne "ne différe en rien de la l'euphorie normale d'une personne en bonne santé  (..) autrement dit vous êtes tout simplement normal et il est difficile de croire que vous êtes sous l'influence d'une drogue quelquonque" "
" Nous nageons là dans des eaux troubles ou toutes les considérations habituelles peuvent être inversées - où la maladie peut-être un bienfait , ou la normalité peut devenir une maladie, où l'excitation peut-être esclavage ou délivrance, et ou la réalité peut tenir à un état d'ébriété et non de sobriété. C'est le royaume même de Cupidon et de Dionysos"

SITES d'opposants à L'ECT ou d'anti-psychiatrie.