Les outils bioinformatiques ont permis de décrypter en un temps
record
les codes génétiques des organismes vivants. De la mousse
à l'homme, le
code de fabrication s'est révélé le même.
Pour les méthodes c'est un
peu moins évident, des variantes s'étant greffées
autour d'un tronc
commun. Mais les étapes intermédiaires entre le
génome et la
connaissance des systèmes biologiques opposent des murs de
complexité à
la force brute des outils bioinformatique. La création de
modéles
simplifiés de fonctionnement des systèmes biologiques (le
coeur par
exemple) est nécessaire.
GENOME ET
GENES
Le
génome
humain a été complétement décodé et
les 30 000 génes qui le composent
identifiés, par deux groupes rivaux :
un projet public le HGP, Human Genome Project, ou le
Génopole
d'Evry tenait une petite part.
un projet privé animé par Craig VENTER, qui a
misé sur l'usage
intensif de l'informatique pour arriver au même résultat
en beaucoup
moins de temps.
Le génome
du chimpanzé , le plus roche cousin de l'homme, a
été publié le 1er septembre 2005.
préalablement les génomes du rat et de la souris avaient
été complétement séquences.
Ont été également
décodés 30 procaryotes, beaucoup
de virus et de bactéries, la drosophile et une plante
l'arabidopsis
thaliana.
Sont en finition le séquençage du
génome du
riz, etc...
Mais passer du génome à la
connaissance de
l'organisme biologique revient à changer de niveaux de
complexité.
Comme l'analyse ironiquement KIM (Ref1), les ordinateurs sont de Mars
et les organismes [vivants] sont de Vénus.
PROTEOME ET
TRANSCRIPTOME
Passer de
la séquence d'ARN (ADN) à la protéine a d'abord
paru simple et
mécanique. Le processus s'est maintenant revélé souvent complexe.Deux murs restent à franchir :
Les variantes du processus de codage génétique :
les généticiens
connaissent aujourd'hui 16 variantes qui assignent des significations
différentes à certains codons.(Ref 3) L'expression des
génes est
surtout dépendante subtilement, et souvent en cascades, de
l'environnement. C'est le
transcriptome. Le mécanisme
de transcription décrite par Jacob et Monod pour le
bactériophage
lambda peut être étendu à l'expression des
génes des eucaryotes.
Celle-ci peut être organisée sous la forme de domaines
génomiques qui
permettent la co-expression des génes appartennant à un
même domaine
(Ref8)
L'ARN joue un rôle insoupçonné jusque
là : la dynamique des messages passés entre noyau
et cytoplasme fournit un niveau de régulation complexe et
sophistiqué de l'expression des gènes (Ref 11)
La structure spatiale de la protéine. C'est le protéome.
Connaitre la
formule
chimique de la protéine ne donne pas la structure spatiale
de
celle-ci et la prédiction automatisée se
révèle impossible, cela
revenant à calculer les forces de liaison de centaines de
milliers
d'amino-acides.(Ref2). Le projet "FOLDING" de calcul distribué,
utilise la puissance de calcul inutilisée de centaines de
milliers d'ordinateurs travaillant en parrallèle.
Il y a environ 1 000 000 protéines à
étudier pour
l'homme.(Ref 10)
Les plus grands efforts actuels sont consacrés
à
comparer les séquences nouvelles aux séquences
déjà analysées par des
algorithmes
sophistiqués (BLAST, FASTA, Smith-Wassermann) contenus dans
d'énormes
bases de données de séquences (Celera ou NCBI) ou de
protéines (
SWISS-PROT par
exemple), pour tirer parti des
efforts déjà réalisés. (Ref 4)
METABOLOME
Toutes les
protéines ne
sont pas crées à partir de l'ARN. Les processus
métaboliques
synthétisent
beaucoup de petites protéines fonctionnellement importantes, par
exemple des neuro-transmetteurs. Les systèmes biologiques sont
si
compliqués et complexes, que quelque soit l'information que l'on
aura
sur eux, il
sera impossible d'en créer une simulation basée sur une
complète
connaissance.
Le niveau suivant d'organisation est celui des
réseaux
intracellulaires de cellules. (à developper)
Viennent ensuite les interactions cellule-cellule et les
signaux transmenbranaires. (à développer) Du génotype au phénotype
en passant
par l'endophénotype. Pour la conception rationelle des
médicaments, l'idée simple est de passer du génome
à la structure 3D de
la protéine puis à ses interactions avec son
environnement. Cette voie
est actuellement hors de portée, l'action de la
protéine
dépendant de l'interaction avec son environnement. Passer
du code
génétique (le génotype) à une
caractéristique mesurable d'un
individu particulier ( le phénotype) est un non-sens
causal
pour
beaucoup de maladies comme l'ont montré les études sur
les vrais
jumeaux., pour la schizophrénie et les troubles bipolaires par
exemple(Ref. 5 et 7). La notion intermédiaire d'endophénotype aide à
comprendre les
mécanismes sous-jacents. cf facteurs
génétiques.
La pharmacogénétique
promet le choix du médicament efficace pour un individu
donné grâce aux
puces à ADN. C'est une voie prometteuse mais qui n'a pas
débouché pour
l'instant.
PHYSIOME
L'étape ultime est la connaissance (ou au moins la
modélisation) du
fonctionnement d'un ensemble biologique complexe par exemple le coeur
ou le cerveau.
Pour avoir un modéle d'iun organe, par exemple le coeur,
on est
obligé de simplifier les hypothéses et de réaliser
la modélisation en
assemblant des composants.Deux variantes de XML, SBML(systems biology)
et CellML ont été concus pour la spécification de
tels modèles. (Ref 2)
Pour compliquer le tout, le cerveau humain a une capacité
d'adaptation
étonnante (neuroplasticité) qui lui permet de s'adapter
eux
circonstances externes (Ref 6 chap23, cf aussi les conférences
de Manji)
REFERENCES
R1. Computer are from Mars, Organisms are from Venus Junhyong Kim. Computer
(special bioinformatics) juillet 2002 p25-32 R2. Computationnal challenges
of
systems biology Finkelstein
,Hetherington ,Li ,Margoninski , Saffrey, Seymour, Warner Computer
may 2004 p26
R3.Le code de l'évolution. Freeland,
Hurst. Pour la Science mai 2004 p 60 R4. Bioinformatics Sequence
and Genome Analysis. David.Mount
Cold Spring Harbor laboratory Press. (2001) R5.Dissection génétique des
maladies à
hérédité complexe. Dominique Campion.
Medecine-Sciences. novembre 2001 p1139 R6.Neurosciences.Purves &co
(Duke University). De Boeck Université 1999. Ch6.
Neurotransmetteurs
ch7 Récepteurs des neurotransmetteurs ch23 Plasticité du
système
nerveux adulte. R7. Génétique de
la
schizophrénie et de la maladie bipolaire. Maziade,
Mérette,
Chagnon, Roy Médecine-Sciences octobre 2003 R8. Genes in action.
Science. 22 octobre 2004 R9. Mémoires
scientifiques.
François Gros. 2003 R10.Physiopathologie à
l'heure de la protéonomique comtemporaine.
Medecine/Sciences. Aout-septembre 2005. R11. Mapping RNA , form et
fonction. Science 2 septembre 2005, n° 5740, p1507-1531
